关于医疗器械已知可沥滤物测定方法验证及确认技术审查指导原则的相关介绍

2019年10月28日国家药品监督管理局发布了《医疗器械已知可沥滤物测定方法验证及确认注册技术审查指导原则》，其目的是提出对医疗器械已知可沥滤物测定方法研究的一般要求。本文通过对可沥滤物的基本概念、测定意义、试验条件、方法验证等方面的介绍，并结合实际案例进行解析，供相关单位进行可沥滤物研究时提供参考。
一、什么是可沥滤物？
  医疗器械的可沥滤物（Leachables）是指医疗器械或材料在临床使用过程中释放出的物质的统称，一般包括灭菌残留剂、工艺残留物、降解产物以及材料中的单体及添加剂（如稳定剂、抗氧化剂、增塑剂、着色剂）等。可沥滤物分为根据相关信息识别的已知可沥滤物（Target Leachables）和根据未知物研究体系鉴别的未知可沥滤物(Unknown Leachables)）。
 二、为什么要进行可沥滤物测定？
  在医疗器械产品与人体接触并发挥作用的过程中，可沥滤物也在或短期或长期地对人体产生包括生物安全性在内的安全性方面危害，所以需要对医疗器械的可沥滤物进行风险评价。
  另一方面，可沥滤物的安全性研究也是医疗器械生物学评价工作的重要内容，安全性研究的结果还可以用于支持产品或材料等同性判定、稳定性研究等。
三、如何进行可沥滤物安全性评价？
  首先应进行充分的信息收集以获得可沥滤物信息，收集的内容一般包括器械的结构及材料组成、来自原材料供应商的信息、拟研究材料/器械的理化特性及与可沥滤物相关的文献信息、器械的生产工艺信息、已有的历史数据库信息、临床应用信息等。
  如果可沥滤物已知且为原材料或最终医疗器械生产过程中添加的添加剂，应进一步确认该添加剂在原材料或最终医疗器械中的添加总量是否超过该已知可沥滤物的允许限量。如为否，则一般无需对该可沥滤物本身做进一步的研究。如果超过了允许限量，则应通过浸提物和可沥滤物研究（Extractable & Leachable Study，E&L Study）获得可浸提物/可沥滤物基本信息（Extractables or Leachables Profile）及其最大释放量，并根据其允许限量形成完整的安全性评价报告。
  值得注意的是，可沥滤物来源可能不仅是器械原材料及工艺信息中提供的添加剂、单体、加工助剂本身，某些情况下，器械及其原材料在生产、贮存及使用等过程中产生的上述化学物质的水解、降解或反应产物等宜同时纳入可沥滤物风险评估的考虑。
  对于E&L研究、允许限量建立、安全性研究的方法及流程等，可参考后续《未知可沥滤物评价方法建立及表征技术审查指导原则》《已知可沥滤物允许限量建立技术审查指导原则》《毒理学关注阈值在医疗器械风险管理中的应用指南》等相关指南进行。
四、可沥滤物研究的试验条件如何确定？
  可沥滤物是临床使用过程中从医疗器械或材料中释放出的物质统称，因此通过可沥滤物研究最能代表实际应用过程中使用者的接触量。但由于实际条件的挑战（包括临床接触途径及使用方法的多样性和复杂性、临床样本采集的伦理问题等），对大部分器械来说，很难进行真正意义上的可沥滤物研究，因此某些情况下宜通过浸提试验（Extract Test）替代可沥滤物研究。但是务必对浸提方式进行论述，证明浸提条件是严于或模拟了器械临床最坏使用条件（包括浸提方式、溶剂、时间、温度、流速等），具体可参考《医疗器械已知可沥滤物测定方法验证及确认注册技术审查指导原则》（2019年第78号）论述，此处不再展开。
五、分析测试方法是否一定要进行方法学验证？
  不一定。对于某些已经建立起标准检测方法的研究物质，优先选用标准方法，如国际标准、国家标准等，但申请人仍需对所申报产品采用上述国际标准、国家标准的适用范围进行确认。对于无标准检测方法的可沥滤物研究，企业需开发新的检测方法并进行方法学验证及确认工作。
  对于已经建立合适的分析方法并进行验证后，新的实验室采用该方法进行检验前还应进行方法比对性测试，以确保方法的转移的可靠性。比对性测试需要考虑的因素包括样品数量、浓度级别、重复次数等。
  在某些情况下, 如原材料的合成工艺改变、分析方法发生改变等，企业应进行充分的风险评估，并根据评估结果考虑是否需要对分析方法再次进行全面的或部分的再验证,以确保分析方法可行。
六、是否有可参考的案例？
  对于已知可沥滤物测定，企业可参考指导原则要求及附件中案例（附件），并根据企业拟研究产品/物质的基本特点进行测定。

  对于未知可沥滤物测定，企业可参考随后发布的其他相关指导原则。

附件：